Señalización a través de las isoformas de fosfolipasa C - gamma1 en los procesos de diferenciación y supervivencia neuronal Research groups

La localización subcelular, especialmente citoplasmática y nuclear, de las actividades enzimáticas implicadas en la producción del endocannabinoide mayoritario en sistema nervioso central, el 2-araquidonilglicerol (2-AG), las isoformas a y b de la fosfolipasa C-?1 (PLC-?1) y de la diacilglicerol lipasa-? (DAGL-?), constituyen un eje de señalización cuyo establecimiento y compartimentación subcelular a lo largo del proceso de diferenciación neuronal puede ser particularmente relevante. En nuestro laboratorio, y utilizando como modelo de diferenciación neuronal la línea celular de teratocarcinoma humano NTERA2/D1 (NT2), hemos demostrado que la depleción de la expresión de PLC-?1 mediante siRNAs específicos previene completamente su diferenciación neuronal (NT2-N) inducida mediante tratamiento con el antimitótico citosina ?-D-arabinofuranosido (AraC), mientras que la sobreexpresión de PLC-?1 induce la parada del ciclo celular y la diferenciación neuronal a NT2-N en ausencia de agente inductor. Por analogía con lo que se observa en otros modelos celulares, parece ser el pool nuclear de PLC?1 el responsable de dicha función. Aunque los mecanismos de activación e inactivación de la actividad PLC-?1 nuclear y los efectores del ciclo celular regulados por la misma están bien descritos en varios modelos celulares, los mediadores entre la actividad PLC-?1 y dichos efectores sigue siendo una incógnita. Una de las hipótesis más atractivas implicaría a sus acciones sobre uno de los procesos celulares más versátiles de silenciamiento génico, a través de la interacción de las isoformas de la PLC-?1 con el co-activador C3PO (TRAX/translin) de RISC (?RNA-inducing silencing complex?) y su impacto sobre los niveles de RNA mensajeros presentes en la célula progenitora que fuerzan su tránsito a la adquisición irreversible de un fenotipo neuronal.
Recientemente, en nuestro laboratorio se ha demostrado la presencia de diacilglicerol lipasa ? (DAGL-?) junto a PLC-?1 y a su sustrato endógeno fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) en subdominios del núcleo neuronal denominados nuclear speckles, lo cual nos llevó a explorar la posibilidad de la presencia de una ruta biosintética para la producción de 2-AG en núcleo neuronal a partir de fosfoinosítidos nucleares. Nuestros resultados demuestran que el endocannabinoide 2-AG se produce en núcleos aislados de corteza cerebral de rata adulta de manera dependiente de la actividad PI-PLC y a partir de substrato endógeno.  En este sentido, la presencia y actividad concertada de la PLC-?1 y de la DAGL-? en el núcleo neuronal de neuronas postmitóticas, con la consiguiente producción de 2-AG, puede constituir una vía de señalización nuclear relevante en aquellos procesos de supervivencia neuronal activados en situaciones de estrés neuronal (por ejemplo, la hipoxia), y que cursan con un componente altamente inflamatorio. Una hipótesis atractiva implicaría al receptor nuclear PPAR? (?Peroxisome Proliferator Activated Receptor?), como potencial diana del 2-AG como de las prostaglandinas ciclopentenonas, especialmente 15d-PGJ2 (15-deoxy-delta12,14-prostaglandin J2), que se producen vía degradación oxidativa de 2-AG por ciclooxigenasa-2 (COX-2). Este receptor nuclear está implicado en la supervivencia neuronal, gracias a sus acciones inhibidoras sobre los niveles de un buen número de moléculas pro-inflamatorias como diversos factores de transcripción (factor nuclear k, NF-kB, el factor inducible por hipoxia, p53, etc).
 

Science field

Life & Medical Sciences

Institution
University of the Basque Country (UPV/EHU)
RIS3 Priorities
  • Biosciences & Health
Main researcher
Sallés Alvira, Joan
Address
Facultad de Farmacia
How to arrive
Main research lines
  • Isoformas de la fosfolipasa C-?1 en la diferenciación de neuronas humanas NT2-N y su participación en la modulación de la capacidad celular de silenciamiento génico
  • Isoformas de la fosfolipasa C-?1 y señalización nuclear de 2-araquidonilglicerol (endocannabinoide) en procesos de supervivencia de neuronas humanas NT2-N