Ubiquitination and channels: proteomics and molecular mechanisms of rare neurological and heart diseases Research groups

Las enfermedades raras (ER) se clasifican como tales cuando su prevalencia es menor de 1 caso por cada 2000 personas; pero, a pesar de su rareza, en el mundo un total de 300 millones de personas padecen alguna de las 7000 ER conocidas. Más de 1200 afectan al cerebro u otras partes de nuestro sistema nervioso. Estas ER neurológicas (ERN) pueden afectar la cognición, la función motora y/o la interacción social de los pacientes; por lo tanto, las ERN tienen un gran impacto en los individuos que las padecen, así como en la sociedad en general. Entre las enfermedades cardiovasculares, que son la principal causa de mortalidad en el mundo, hay también un número de ER asociadas a mutaciones y polimorfismos en los principales canales iónicos cardiacos de sodio, calcio y potasio. Un tratamiento personalizado de unos y otros pacientes será solo posible una vez elucidemos las bases moleculares y celulares de estas enfermedades.
Nuestro grupo trabaja principalmente en tres líneas: 1) caracterización de los procesos de ubicuitilación en el cerebro con el fin de elucidar los mecanismos moleculares de ERN como el síndrome de Angelman; 2) estudio de las bases moleculares de ERN derivadas de canalopatías como el síndrome de Ohtahara y BFNS (Convulsiones Familiares Neonatales Benignas); 3) identificación de las bases moleculares y celulares de las arritmias cardiacas producidas por canalopatías como el síndrome de Brugada y el síndrome del QT largo. Cada una de estas líneas de trabajo no es solo interesante por sí misma, sino que además se entrelazan, ya que numerosos canales, así como sus proteínas reguladoras, muy en especial el sensor de calcio calmodulina, son modificados por ubicuitina en el cerebro y el corazón. A su vez, estamos estudiando cómo la degradación y el tráfico de estos canales (mecanismos regulados por el proceso de ubicuitilación) regulan los cambios de actividad asociados a ER cardiacas y neuronales.
Adicionalmente, en nuestro grupo investigamos también otras enfermedades más frecuentes como el Parkinson, causada por defectos de ubicuitilación, o la diabetes mellitus y el hipotiroidismo, dos de las enfermedades metabólicas más prevalentes en nuestra sociedad, y cuyo daño cardiaco es modulado por la actividad de los canales que estamos estudiando. En esta línea, estamos actualmente comprobando la eficacia antiarrítmica de tratamiento con dos fármacos de última generación que se comportan de manera muy distinta en lo que respecta a mortalidad cardiovascular.
Somos un grupo multidisciplinar que trabaja de manera transversal entre las distintas líneas de trabajo. A partir de cultivos celulares y modelos animales llevamos a cabo análisis proteómicos cuantitativos por medio de espectrometría de masas y métodos bioinformáticos; desarrollamos software para extraer de bases de datos públicas correlaciones entre datos proteómicos, genómicos y enfermedades (?big data?); estudiamos canales iónicos por medio de ?patch-clamp?; purificamos canales y otras proteínas ubicuitiladas, así como sus dominios específicos para su análisis bioquímico, y por NMR y cristalografía; mutamos estas proteínas para estudiar su función y su regulación. Usamos FRET (fluorescencia por transferencia de energía) para estudiar interacciones en células vivas de manera cuantitativa y para monitorizar cambios conformacionales. En el estudio de arritmias cardiacas y muerte súbita analizamos la actividad eléctrica cardiaca desde el animal vivo consciente, in vitro en corazón aislado, en tiras de ventrículo y en células aisladas, ?    
La comprensión de los mecanismos que conducen a las distintas enfermedades que estamos estudiando es esencial tanto para el tratamiento de los pacientes como para diseñar investigaciones que llevarán al descubrimiento de nuevas terapias para estas y otras enfermedades.

Ikerketa eremua

Life & Medical Sciences

Erakundea
University of the Basque Country (UPV/EHU)
RIS3 lehentasunak
  • Biosciences & Health
Ikertzaile nagusia
Ugo Mayor Martinez
Helbidea
Facultad de Ciencia y Tecnología
Nola iritsi
Ikerketa lerro nagusiak
  • Ubicuitilación y mecanismos moleculares de la enfermedad rara neuronal Síndrome de Angelman
  • Bases moleculares de enfermedades neurológicas raras derivadas de canalopatías
  • Bases moleculares y celulares de las arritmias cardiacas producidas por enfermedades raras debidas a canalopatías y por enfermedades metabólicas