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Algebra-based Bioinformatics and Computational Methods Applied to Medicine

Las investigaciones funcionales cuantitativas realizadas por equipos multidisciplinares están consideradas en la actualidad como uno de los elementos fundamentales de las Ciencias de la Vida en la era postgenómica.  Nuestro grupo de investigación se enmarca en el campo de la Biología de Sistemas con aplicaciones directas a la Biomedicina. Por tanto, tiene un carácter eminentemente multidisciplinar y está formado por especialistas en los campos de la Biología, la Medicina y las Matemáticas.

Fundamentalmente, utilizamos junto a los métodos biológicos tradicionales, herramientas de la matemática discreta (combinatoria y teoría de grafos), técnicas analíticas cuantitativas no-lineales y métodos computacionales.

Los trabajos que realizamos tienen una doble vertiente. Por un lado, se centran en los estudios funcionales de la actividad metabólica celular con el objeto de crear las bases para analizar y comprender el efecto Warburg en células cancerosas, y por otro hemos iniciado una nueva línea investigadora orientada a la elaboración y diseño eficiente de vacunas, mediante análisis bioinformáticos algebraicos y métodos intensivos de computación. Se trata, fundamentalmente, de diseñar más rápida y eficientemente vacunas, tratando de conseguir que el grado de recubrimiento de epítopos pueda ser mejorado significativamente respecto de las técnicas tradicionales. Esta nueva línea es una consecuencia directa de nuestras técnicas aplicadas a los estudios de funcionalidad metabólica celular.

Por lo tanto, nuestro grupo tiene dos líneas fundamentales de investigación:

  1. Estudio de las dinámicas funcionales metabólicas implicadas en el efecto Warburg de los procesos neoplásicos celulares.
  2. Diseño y optimización de inmunógenos que maximizan las características antigénicas de las vacunas.

Primera línea de Investigación -Estructura Sistémica del Metabolismo Celular y efecto Warburg en procesos neoplásicos. La mayoría de las células tumorales muestran tasas de consumo de oxígeno casi normales. Sin embargo, presentan una alta actividad glucolítica rápida, la cual conlleva una elevada producción de lactato; este fenómeno es conocido como efecto Warburg.

Numerosas investigaciones han permitido mostrar que esta anomalía metabólica representa una de las alteraciones funcionales celulares más características en la transformación maligna y ha sido considerada como un elemento genuino en la génesis tumoral.

Las principales rutas metabólicas implicadas de forma directa en el efecto Warburg son la glucólisis, el ciclo de Krebs, la cadena respiratoria y el complejo piruvato deshidrogenasa. Sin embargo, diferentes estudios han mostrado que estas alteraciones metabólicas de las células neoplásicas, en relación con la elevada producción de lactato, son consecuencia de una alteración metabólica funcional compleja con implicaciones a nivel sistémico celular.

A pesar de los esfuerzos investigadores realizados hasta ahora, las bases moleculares que explican la integración funcional efectiva de las rutas metabólicas en condiciones celulares están aún poco comprendidas. De hecho, desconocemos las propias estructuras funcionales efectivas "in vivo" de las rutas metabólicas implicadas en el efecto Warburg, así como la interconexión de éstas con los procesos enzimáticos de tipo sistémico celular. Además, otra dificultad añadida es la escasez de estudios experimentales sobre las autoorganizaciones disipativas enzimáticas. Por ejemplo, la observación experimental de las dinámicas catalíticas disipativas en los intermediarios del ciclo de Krebs en condiciones celulares es reciente y éstas aún no han sido explicadas en términos moleculares dinámicos y funcionales.

Nuestro propósito es el estudio de la funcionalidad efectiva de los procesos metabólicos implicados en el efecto Warburg, utilizando para ello análisis bioquímicos, técnicas bioinformáticas, cálculo diferencial, procedimientos de inteligencia artificial, teoría de sistemas dinámicos y métodos computacionales. Por lo tanto, junto a los datos eminentemente experimentales, nosotros utilizamos técnicas provenientes tanto de la matemática discreta como del cálculo diferencial, los cuales han sido comprobados en numerosas investigaciones como cruciales para entender las dinámicas de los procesos metabólicos funcionales en condiciones celulares.

Dado que la hipótesis fundamental de nuestras investigaciones es que una parte importante de las carcinogénesis puede tener su origen en la pérdida de funcionalidad metabólica celular, nuestros trabajos se centran en comprender la organización funcional de los enzimas en condiciones celulares, tanto a nivel sistémico como en las rutas metabólicas específicas implicadas directamente en el efecto Warburg.

La funcionalidad metabólica celular es compleja e implica hacer numerosas investigaciones a nivel de una única ruta metabólica y en la realización de estudios con grandes grupos enzimáticos integrados a su vez en diferentes rutas metabólicas.

 

Segunda línea de Investigación - Diseño y optimización de inmunógenos que maximizan las características antigénicas de las vacunas. Métodos bioinformáticos algebraicos y técnicas computacionales. La gran diversidad antigénica de ciertos patógenos virales plantea una gran complejidad para el desarrollo de vacunas. Además, la identificación de epítopos por los métodos convencionales es una tarea muy laboriosa que, habitualmente, supone elevados costes económicos.

Los métodos habituales de obtención de vacunas se basan en la selección de inmunógenos en base a su presentación epidemiológica, lo cual permite diseñar péptidos solapantes a lo largo de la cadena de la molécula proteica; primeramente son sintetizados y posteriormente testados en ensayos de citotoxicidad junto con otros tipos de pruebas. En gran número de casos, estos métodos convencionales presentan resultados efectivos limitados.

Para hacer frente a estas dificultades en la elaboración de las vacunas, nuestro grupo de investigación no parte de una selección de inmunógenos. Por el contrario, pretende diseñar el propio  inmunógeno, el cual debe ser capaz de maximizar las características antigénicas de las vacunas, permitiendo que las secuencias proteicas generadoras de la respuesta inmune tiendan a abarcar eficazmente la máxima variabilidad posible del virus. El método pretende producir inmunógenos específicos de alta efectividad que estimulen la respuesta inmune, lo cual es crítico para el control de la viremia durante la infección.

Nuestra hipótesis plantea la posibilidad de que utilizando herramientas de análisis matemático y métodos intensivos de computación se puedan diseñar más rápida y eficientemente vacunas, cuyo grado de recubrimiento de epítopos de una longitud prefijada pueda ser mejorado significativamente respecto de las técnicas tradicionales.

En las investigaciones utilizamos algoritmos genéticos con sistemas de selección por torneo y técnicas de optimización combinatoria (basadas en la teoría de grafos), que pueden conducir al diseño efectivo de un candidato a vacuna que tenga en cuenta las variantes del virus producidas por las mutaciones. Mediante estos algoritmos pretendemos obtener en una primera fase cadenas de aminoácidos que recubran los epítopos más frecuentes del virus.

En una segunda fase de las investigaciones testaremos la bondad de nuestros algoritmos frente a otros sistemas de diseño de vacunas.

En la actualidad, nuestro proyecto de diseño y optimización de inmunógenos que maximizan las características antigénicas de las vacunas se centra en los siguientes procesos:

  1. Elaboración y testado de nuestro primer programa de cubrimiento de epítopos desarrollado a partir de "Algoritmos Genéticos".
  2. Construcción, desarrollo y testado de nuestro segundo algoritmo de cubrimiento de epítopos  basado en el método "Hill Climbing".
  3. Elaboración de un tercer programa de cubrimiento de epítopos utilizando el método matemático "Simulated Annealing".
  4. Selección del algoritmo final optimizado que ofrezca un mejor rendimiento en el cubrimiento de epítopos y estimación de los valores óptimos de sus parámetros, al objeto de diseñar un candidato a vacuna que sirva como una efectiva aproximación a la vacuna.

La consecución exitosa de nuestras investigaciones y la consiguiente validación del diseño y optimización de inmunógenos, que maximizan las características antigénicas de las vacunas por métodos analíticos matemáticos y técnicas computacionales, puede suponer un ahorro de notables proporciones en tiempo, dinero y recursos humanos. Además posibilitan, ante la aparición de nuevos virus o nuevas variantes víricas, la obtención de vacunas de respuesta mucho más rápidas.

Main Research Lines: 
Estructura Sistémica del Metabolismo Celular y efecto Warburg en procesos neoplásicos.
Diseño y optimización de inmunógenos que maximizan las características antigénicas de las vacun
Métodos bioinformáticos algebraicos y técnicas computacionales.